DNA甲基化是什么意思？DNA甲基化轉移酶與生長抑制（二）
2.4阻止新血管生成
在膠質母細胞瘤中，miR-137基因啟動子區低甲基化可上調其表達水平，進而降低血管內皮生長因子(VEGF)的表達水平，防止血管網形成，最后抑制瘤細胞的生長。DNMTs抑制劑5-氮-2′-脫氧胞苷可降低膀胱癌T24細胞中VEGF-C、VEGFR-3、MMP-2和MMP-9的表達水平，從而抑制血管生成，猜測5-氮-2′-脫氧胞苷可能通過直接影響這些基因的甲基化水平或間接影響其上游通路基因的甲基化水平來影響基因表達，進而調控血管的生成。組織金屬蛋白酶抑制劑3(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-3,TIMP3)可拮抗金屬蛋白酶的活性，抑制腫瘤血管形成。皮膚黑色素瘤淋巴結中TIMP3基因表達下調，部分是由TIMP3基因啟動子區高甲基化引起的。上述表明，誘導TIMP3基因低甲基化可上調TIMP3的表達水平，進而抑制血管形成。鼻咽癌細胞中白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8)激活蛋白激酶B(AKT1)信號通路，導致DNMT1蛋白的積累，從而提高E-黏著素(E-cadherin)啟動子區域甲基化水平，沉默E-cadherin的表達，進而抑制血管生成。因此，DNA甲基化可影響血管生成相關因子的表達，進而阻止腫瘤血管的生成來抑制瘤細胞的生長。但在動物生長發育中，外界刺激是否能通過DNA甲基化來影響血管生成，從而間接抑制機體生長，尚待研究。
2.5 DNA甲基化轉移酶與生長抑制
研究發現，抑制DNMTs的表達和活性可減緩細胞生長。DNMT3b的低表達可降低細胞生長和凋亡相關基因如DAPK、Bax和RASSF1A啟動子區域的甲基化水平，上調這些基因的表達，進而抑制膀胱癌細胞的增殖和誘導細胞凋亡，最終抑制癌細胞生長。此外，DNMT3b表達的下調也可使Bcl-2啟動子區去甲基化，但Bcl-2基因的表達水平卻下調，故Bcl-2的表達下調的機制有待進一步探討。DNMT1的高表達促進h69r和h82r細胞中PD-L1基因的表達，但抑制DNMT1和PD-L1的表達可有效減慢細胞生長。前列腺癌中雌激素β受體(ERβ)啟動子區甲基化可沉默該基因的表達，且DNMTs抑制劑雙硫侖(FSD)及其衍生物通過抑制DNMTs的活性，使ERβ去甲基化，進而抑制前列腺癌細胞的增殖，最終導致癌細胞生長抑制。在肺癌細胞中，天然裂木脂素(peperomin E)直接與DNMT1的活性結構域相互作用，抑制DNMT1的表達和生物活性，從而降低全基因組甲基化水平，進而激活腫瘤抑制基因，如APC、RUNX3和p16Ink4，促進細胞凋亡和阻滯細胞周期的進程，引起細胞生長抑制。綜上所述，抑制DNMT1或DNMT3b的表達和活性可間接減緩細胞生長，這將在癌癥的治療中起到理論指導作用。
此外，人冠狀動脈平滑肌細胞中hsa-miR-1264可結合DNMT1基因的3′-UTR區，進而沉默DNMT1的表達，使細胞因子信號傳導抑制蛋白-3(suppressor of cytokine signaling,SOCS3)啟動子區CpG島低甲基化，導致SOCS3表達增加。同時，SOCS3表達的下調可抑制細胞增殖，使細胞生長緩慢，該研究表明，DNMT1表達的上調也可間接抑制細胞生長，故DNMT1在癌細胞的生長中起到雙重調控作用。
受精卵發育成胚胎的過程中，基因組經歷親代的DNA去甲基化及DNA甲基化模式的重新建立。在胚胎隨后的發育中，組織特異基因可選擇性去甲基化而形成特異表達細胞類型，進而促進胚胎發育。故DNMT基因的缺失會影響胚胎早期發育和多個器官的形成及分化，進而導致胚胎發育遲緩甚至出現畸形胎。在雞胚胎發育的過程中，DNMTs的mRNA與蛋白表達水平隨胎齡增加，IGF-2和TNF-α啟動子區甲基化水平在胚胎發育中也起著重要作用。
綜上所述，DNMTs的異常變化可間接影響某些基因的表達，進而調控細胞生長。此外，DNMTs的缺乏可影響胚胎正常生長發育。
2.6 miRNA基因的甲基化與生長抑制
與細胞生長有關的miRNA基因CpG島高甲基化，使miRNA表達下調，影響細胞正常生長。抑癌基因的低甲基化也可抑制細胞生長。如受DNA甲基化調控的miR-503可抑制血管生成因子FGF2和VEGF的生成，同時靶向CDK4，進而阻滯細胞周期、促進細胞凋亡和抑制細胞增殖，引起細胞生長抑制。因基因低甲基化而激活的miR-29a和miR-1256可下降TRIM68和PGK-1基因的表達水平，進而抑制癌細胞生長。說明DNA甲基化能調控某些miRNA的表達，影響mRNA的翻譯，直接或間接影響細胞的生長。這些miRNA可能成為癌癥診斷的標志物或治療的靶標，此外，許多miRNA的作用機制還有待研究，而這些miRNA與DNA甲基化之間的關系也值得深入揭示。
3、總結與展望
DNA甲基化與生長抑制在疾病發生、發展及抗腫瘤的機制中發揮重要作用，已成為近年來研究的一大熱點。盡管已經揭示DNA甲基化與生長抑制密切相關，一方面，DNA甲基化通過影響生長相關激素的生成導致機體生長緩慢，同時，DNMTs的缺乏與動物胚胎生長發育遲緩有密切聯系；另一方面，DNA甲基化在癌細胞的生長抑制中尤為重要。但DNA甲基化與營養代謝性、慢性中毒性等因素引起的機體生長緩慢是否有關，需要在不同的物種上去進一步研究。此外，DNA甲基化在三維空間結構上對基因組相關基因表達調控與癌癥的發生、發展和治療的關系等尚未得到清晰闡明。近年來，DNA甲基化標志物已經作為癌癥治療的靶點，而DNA甲基化抑制劑在不久的將來可能成為癌癥治療一種重要手段。研究DNA甲基化在生長抑制中的機制，將為促生長藥物與抗癌藥物的研發奠定基礎，也將為人類疾病的治療提供一種新的理論和方法。
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