皂苷、生物堿、多糖等天然藥物對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用、代謝轉(zhuǎn)化
腸道菌群是人體最重要的微生態(tài)系統(tǒng)，大量研究表明，中藥等天然活性成分影響腸道微生態(tài)的平衡，同時(shí)，腸道微生物產(chǎn)生的多種酶也會(huì)代謝轉(zhuǎn)化藥物中的活性分子，從而影響藥物的生物利用度及其藥理活性。本文主要通過皂苷、生物堿、多糖等天然藥物對腸道菌群組成結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)作用、腸道菌群對中藥活性成分的代謝轉(zhuǎn)化等方面進(jìn)行綜述，以期為中藥與腸道菌群互作方面的研究提供參考。
中藥活性成分對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用
皂苷
活性皂苷是人參、甘草和柴胡等許多中草藥的有效成分，具有抗菌、抗癌等生物性。LONG等研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1可上調(diào)結(jié)腸炎小鼠腸內(nèi)毛螺菌科的相對豐度，下調(diào)葡萄球菌、擬桿菌、普雷沃氏菌、真桿菌屬的相對豐度，調(diào)節(jié)炎癥因子水平，從而修復(fù)腸道粘膜屏障緩解結(jié)腸炎。Tian等發(fā)現(xiàn)絞股藍(lán)皂苷可以恢復(fù)四氯化碳肝損傷小鼠模型的腸道菌群豐度，改善相關(guān)菌群代謝活動(dòng)，減輕四氯化碳導(dǎo)致的肝損傷。此外，絞股藍(lán)皂苷還可增加APCMin/+模型小鼠腸道內(nèi)有益菌，減少硫酸鹽還原菌，增強(qiáng)腸道粘膜屏障，從而抑制腫瘤生長。
生物堿
小檗堿是草藥中的一種天然異喹啉生物堿，中藥黃連的活性成分，具有抑制炎癥、降低血脂、血糖、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)控腸道微生物等多種生物活性。CUI等研究表明，小檗堿還可通過降低脫硫弧菌屬等致病菌屬，增加有益菌真菌屬，恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡，從而有效緩解潰瘍性結(jié)腸炎。小檗堿增加大鼠腸道擬桿菌、乳酸菌豐度，下調(diào)變形桿菌豐度，改變了腸道緊密連接蛋白和外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，影響腸道的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)功能。Liu等發(fā)現(xiàn)，小檗堿可以改善2型糖尿病患者的腸道菌群，促進(jìn)雙歧桿菌和乳酸桿菌的增殖，抑制大腸桿菌的生長，從而降低腸道脂多糖水平，達(dá)到控制血糖的效果。
多糖黃芪
多糖是中藥黃芪中的有效成分，具有調(diào)控血脂、血糖和免疫調(diào)節(jié)等功效。董涵等發(fā)現(xiàn)黃芪多糖能有效地調(diào)節(jié)SD大鼠腸道內(nèi)微生物菌群結(jié)構(gòu)，促進(jìn)丁酸產(chǎn)鹽菌屬、魏斯氏菌屬、理研菌屬、乳酸桿菌屬等有益菌的增殖，抑制腸桿菌屬、擬桿菌屬等有害菌的生長，通過影響以厚壁門為核心的6個(gè)門微生物在菌群間相互作用，從而影響腸道整體微生物多樣性。Li等研究發(fā)現(xiàn)人參多糖顯著改變了抗生素相關(guān)腹瀉小鼠的腸道微生物多樣性，在門水平上，顯著增加了厚壁菌門的相對豐度，降低了擬桿菌門、變形菌門、放線菌門的相對豐度；在屬水平上，人參多糖提高了乳酸桿菌、乳球菌屬、鏈球菌的相對豐度，但降低了擬桿菌屬的相對豐度。人參多糖恢復(fù)了腸道微生態(tài)平衡，促進(jìn)了腸道黏膜的恢復(fù)。
腸道菌群對中藥活性成分的代謝轉(zhuǎn)化
人參皂苷
中藥皂苷主要分為三萜皂苷和甾體皂苷，許多中草藥如遠(yuǎn)志、桔梗、甘草、知母和柴胡等的主要有效成分都含有皂苷。皂苷類成分也是人參中主要的活性成分，目前已經(jīng)分離得到的成分有30多種。大多數(shù)皂苷類藥物成分屬于前藥，需要經(jīng)過體內(nèi)腸道微生物的代謝轉(zhuǎn)化方可發(fā)揮抗腫瘤、降血脂、降血糖等藥理活性。王毅等通過離體和整體實(shí)驗(yàn)研究大鼠及人的腸道內(nèi)細(xì)菌對人參皂苷Rg1的代謝作用，結(jié)果證實(shí)，人參皂苷Rg1在人體內(nèi)的代謝途徑為：“人參皂苷Rg1->人參皂苷Rh1->原人參三醇”，在大鼠體內(nèi)的代謝途徑為：“人參皂苷Rg1->人參皂苷Rh1/人參皂苷F1->原人參三醇”；人參皂苷Rb1具有抑制腫瘤的功效，研究發(fā)現(xiàn)，其在人和大鼠腸道內(nèi)的主要代謝途徑為：“人參皂苷Rb1->人參皂苷Rd->人參皂苷F2->Compound K->20(S)-原人參二醇”。Dong WW等通過比較高效代謝組(HEM)和低效代謝組(LEM)發(fā)現(xiàn)，擬桿菌門S24-7菌科、產(chǎn)堿桿菌科和韋榮球菌科在高效代謝大鼠腸道中的豐度較高，并進(jìn)一步分離了將動(dòng)物人參皂苷Rb1代謝為人參皂苷Rd的動(dòng)物雙歧桿菌GM1。
黃酮類化合物
黃酮類化合物具有較高的藥用價(jià)值，這些化合物用于預(yù)防心腦血管疾病、降低血管脆性、止咳、抗自由基、降低血脂和膽固醇等，在自然中廣泛存在，天然藥物中的黃酮類化合物大部分與糖結(jié)合成苷的形式存在，少部分以游離的形式存在，黃酮類化合物經(jīng)口攝入體內(nèi)，極少部分通過十二指腸吸收進(jìn)入血液，大部分黃酮苷類化合物在胃腸道內(nèi)經(jīng)過腸道菌群作用，水解、還原、去羥基、酶降解代謝轉(zhuǎn)化為酚酸等小分子被機(jī)體吸收，從而發(fā)揮藥效，提高黃酮類化合物的生物利用度。為探究腸道菌群在黃芩苷的抗瘙癢活性中的影響，Trinh等將人糞便微生物菌群和黃芩苷進(jìn)行厭氧培養(yǎng)，并分離得到其代謝產(chǎn)物黃芩素和木蝴蝶素A，通過腹腔注射代謝產(chǎn)物能夠顯著緩解組胺誘導(dǎo)的抓撓行為。相比之下，口服黃芩苷則對抗組胺具有更顯著的效果。綜上所述，口服黃芩苷可能被腸道菌群代謝為黃芩素和木蝴蝶素A，從而抵抗組胺引起的瘙癢反應(yīng)。
生物堿類化合物
生物堿是自然界中一類含氮堿性有機(jī)化合物，有顯著的生物活性，是中草藥中重要的有效成分之一。分子結(jié)構(gòu)通常包含醚鍵和配位鍵，在腸道菌群的作用下易被水解。2015年，蔣建東和王琰課題組合作采用LC-MS/MS和氣相色譜-質(zhì)譜法在大鼠尿液、膽汁和糞便中對小檗堿的代謝物進(jìn)行檢測，并在糞便中檢測出一種新的代謝物——二氫小檗堿，并通過檢測其他組織器官進(jìn)一步證實(shí)二氫小檗堿僅在腸道中代謝產(chǎn)生，通過將腸道菌和小檗堿體外共孵育檢測代謝產(chǎn)物，最終確定二氫小檗堿由腸道菌代謝產(chǎn)生。為了進(jìn)一步探究內(nèi)臟器官中未檢測出小檗堿的原因，通過將小腸勻漿和二氫小檗堿共培養(yǎng)，證實(shí)了二氫小檗堿在腸道中幾乎完全被轉(zhuǎn)化為小檗堿。綜上所述，腸道菌中的硝基還原酶可以促進(jìn)小檗堿轉(zhuǎn)化為二氫小檗堿，二氫小檗堿被腸組織吸收后迅速轉(zhuǎn)化為小檗堿，從而促進(jìn)小檗堿的入血吸收。
其他
在天然產(chǎn)物中，蒽醌常存在于高等植物的蓼科、豆科、茜草科和低等植物地衣類和菌類的代謝產(chǎn)物中。中藥大黃和番瀉葉中都含有番瀉苷，其屬于蒽酮苷類化合物，腸道菌群對蒽醌類化合物的代謝首先是將苷類水解成苷元，然后加氫發(fā)生氫化反應(yīng)或者進(jìn)一步乙酰化。2012年，宋瑞等通過體外共孵育的方法探究大鼠腸道菌大黃4種飲片水提液代謝轉(zhuǎn)化情況，結(jié)果證實(shí)，大黃酸葡萄糖苷代謝轉(zhuǎn)化為大黃酚，蘆薈大黃葡萄糖苷代謝為蘆薈大黃素。腸道菌群通過糖苷鍵水解、還原取代等反應(yīng)能夠進(jìn)一步轉(zhuǎn)化代謝物。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，番瀉素的β-葡萄糖苷結(jié)合物可以被腸道菌的β-葡萄糖苷酶水解并釋放出番瀉素，進(jìn)一步被還原為大黃酸蒽酮，最終轉(zhuǎn)化為大黃酸。大黃酸和大黃酸蒽酮通過減少結(jié)腸對鈉離子和水分的吸收，并促進(jìn)水的分泌，從而發(fā)揮瀉下作用。
小結(jié)
中藥多以口服為主，復(fù)雜的中藥成分到達(dá)腸道后，與腸道微生物發(fā)生相互作用。中藥中天然活性分子通過影響腸道菌群結(jié)構(gòu)及其代謝物，從而發(fā)揮藥理活性。腸道菌群則通過代謝轉(zhuǎn)化中藥活性分子對宿主健康產(chǎn)生影響。隨著微生物學(xué)及其相關(guān)測序技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，諸多研究表明，腸道菌群在臨床藥物的吸收、代謝和藥效方面均發(fā)揮了重要作用，如著名的降脂藥物洛伐他汀，需要被腸道細(xì)菌化學(xué)轉(zhuǎn)化為活性形式，進(jìn)一步發(fā)揮藥理作用。小檗堿，可以被腸道微生物轉(zhuǎn)化為腸道更容易吸收的代謝產(chǎn)物，進(jìn)而發(fā)揮功能。腸道菌群也被證明是著名降糖藥二甲雙胍的作用靶點(diǎn)之一。未來研究關(guān)鍵在于解析中藥天然藥物活性分子、腸道微生物和宿主三者之間的作用和關(guān)系，為中藥藥效、作用機(jī)制的研究提供新的證據(jù)和思路，同時(shí)也有助于闡明腸道微生物的功能和分子機(jī)制。
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